Ассоциации полиморфных вариантов HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267 с риском рака предстательной железы: систематический обзор и метаанализ

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из ведущих онкологических причин заболеваемости и смертности у мужчин, в том числе в Российской Федерации [1, 2]. Диагностика носит многоэтапный характер, и ни один лабораторный или генетический маркер в отдельности не заменяет комплексной оценки риска [3]. Предрасположенность к РПЖ полигенна: вклад каждого распространенного однонуклеотидного полиморфизма (single nucleotide polymorphisms – SNP) невелик, но их совокупность может влиять на риск [4, 5]. Именно поэтому поиск и подтверждение SNP-кандидатов для многофакторных моделей остается актуальной задачей: отдельные варианты не могут использоваться как самостоятельные тесты без независимой валидации, приведения аллелей к единой системе отсчета и поправки на популяционную структуру [6]. Локус HNF1B rs4430796 (17q12) оказался в центре внимания, когда обнаружили его связи с риском РПЖ и сахарного диабета 2-го типа [7]; дальнейшие работы не только подтвердили независимые сигналы, но и показали, насколько важно однозначно определять эффект-аллель [8]. Интерпретировать данные по этому локусу следует с осторожностью, так как направление и величина эффекта меняются в зависимости от конкретного фенотипа [9], а риск возникновения заболевания не всегда совпадает с риском его агрессивного течения [10]. CASC17 rs1859962 (17q24) также рассматривался в качестве маркера риска, однако воспроизводимость оценок сильно зависела от объема выборок, этнического состава участников и качества контрольных групп [7, 11–14]. Регион 8q24 отличается сложной структурой неравновесия по сцеплению, содержит несколько независимых сигналов (включая rs1447295 и rs6983267) и участвует в регуляции транскрипции [15–18]. Эффекты этих вариантов демонстрируют выраженную межпопуляционную гетерогенность, что отражено в многочисленных исследованиях [19–41]. Несмотря на обширную литературу, сохраняются проблемы воспроизводимости, влияния отклонений от равновесия Харди – Вайнберга (Hardy – Weinberg equilibrium, HWE, далее – РХВ), перекрытия когорт и опоры на вторичные источники [42, 43]. Российские данные крайне ограничены: единственное оригинальное отечественное исследование [44] включено в качественный синтез, но не в количественный метаанализ из-за отсутствия полностью сопоставимой генотипической таблицы. Цель – оценить в аллельной модели ассоциации HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267 с риском РПЖ. Методика написания обзора. Работа выполнена как систематический обзор и метаанализ генетико-эпидемиологических исследований с учетом критериев PRISMA 2020 (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses), PRISMA-S и STREGA (STrengthening the REporting of Genetic Association studies) [45–48]. Протокол систематического обзора и метаанализа зарегистрирован в Open Science Framework (OSF): DOI:10.17605/OSF.IO/D96XU. Исследовательский вопрос сформулирован в соответствии с системой PECO (Population, Exposure, Comparison, Outcome), где: P (Популяция) – мужчины с РПЖ и контрольные группы без РПЖ; E (Экспозиция) – наличие эффект-аллеля или аллельной дозы полиморфизмов HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 либо CCAT2 rs6983267; C (Сравнение) – альтернативный аллель или генотип, служащий референсной категорией при расчете OR; O (Исход) – риск РПЖ, выраженный отношением шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Гипотеза исследования состояла в том, что ряд анализируемых SNP демонстрирует воспроизводимую ассоциацию с риском РПЖ, однако степень зрелости (убедительности) доказательств варьирует между локусами. Критерии отбора. Исследования, допущенные к систематическому обзору, отбирались в соответствии с заранее установленными критериями, сформулированными на основе PECO (табл. 1). Включали оригинальные исследования «случай – контроль» с извлекаемыми генотипами, аллелями или OR/95% ДИ для целевых SNP. Исключали обзоры, метаанализы без новых когорт, письма без данных, неклинические работы, серии без контроля, дублирующиеся когорты и публикации без возможности выделить данные по РПЖ. Полная таблица исключений и матрица 62 страт – в дополнительных материалах. Из каждого исследования извлекали следующие данные: первый автор, год, страна, популяция, дизайн, источник контроля, метод генотипирования, rsID, генотипы/аллели, эффект-аллель, РХВ, OR, 95% ДИ, p, DOI, PMID, источник в статье. Скрининг выполняли двое исследователей независимо друг от друга, расхождения разрешали консенсусом; проводили выборочную перепроверку данных. Таблица 1 Дизайн, отбор, характеристика однонуклеотидных полиморфизмов и методические риски включенных данных SNP Локус / область Эффект-аллель / альтернативный аллель Страт, n Дизайн и критерии включения Источники поиска и отбор Методы генотипирования Основные методические риски HNF1B rs4430796 17q12 / HNF1B/TCF2 G/A 16 Исследования «случай – контроль» у людей; группа РПЖ и контроль без РПЖ; наличие извлекаемых генотипов, аллелей или данных для расчета OR в аллельной модели PubMed/MEDLINE, Google Scholar, eLibrary, CyberLeninka, сайты журналов и списки литературы; общий поток: 52 записи → 39 после дедупликации → 35 полнотекстово оценены → 29 публикаций включены в качественный синтез → 62 страты в количественный синтез GWAS (Genome-Wide Association Study)/репликационные исследования, TaqMan, Sequenom iPLEX, PCR-based SNP assays; вторичные метаанализы не использовались как источник лабораторных данных Необходимость строгой аллельной гармонизации; единичное РХВ-отклонение; риск ограниченной популяционной переносимости CASC17 rs1859962 17q24 / CASC17 region G/T 10 Те же критерии PECO: P – мужчины с РПЖ и контроль без РПЖ; E – эффект-аллель/аллельная доза SNP; C – альтернативный аллель; O – риск РПЖ, выраженный OR с 95% ДИ Те же источники поиска; аннотационные базы dbSNP, Ensembl, gnomAD, ClinVar, NCBI Gene и GWAS Catalog использовались только для проверки rsID, локуса, аллелей и частот, но не включались в поток PRISMA GWAS/репликация, таргетные SNP-исследования, валидированные лабораторные аллельные тесты Высокая доля РХВ-отклонений в контролях; ограниченное число независимых страт; чувствительность к составу включенных источников CASC8 rs1447295 8q24 / CASC8 region A/C 20 Те же критерии включения; исключались обзоры, метаанализы без новых когорт, неклинические работы, серии без контроля, дублирующиеся когорты и источники без выделяемых данных по РПЖ Дедупликация выполнялась по DOI/PMID, затем вручную по первому автору, году, названию, журналу, тому/номеру и страницам; несколько страт из одной публикации учитывались только при независимости когорт/популяций/платформ GWAS/репликация, TaqMan, Sequenom iPLEX, PCR-based SNP assays Высокая межисследовательская гетерогенность; популяционная неоднородность; сложная структура неравновесия по сцеплению в регионе 8q24 CCAT2 rs6983267 8q24 / CCAT2/MYC-регуляторная область G/T 16 Те же критерии включения и исключения; для количественного синтеза использовались только первичные исследования с извлекаемыми генотипическими/аллельными данными Те же источники поиска и правила отбора; Crossref, Europe PMC и PubMed использовались для библиографической верификации DOI/PMID, а не как отдельные источники PRISMA-потока Таргетные SNP-исследования, PCR-based SNP assays, валидированные лабораторные методы при наличии извлекаемых данных Высокая гетерогенность; публикационная асимметрия; отсутствие устойчивого объединенного эффекта Статистический анализ. Для каждой генотипической страты в аллельной модели рассчитывали OR с 95% ДИ, а также логарифм отношения шансов (logOR) и его стандартную ошибку. При наличии генотипических распределений OR пересчитывали de novo из таблиц 2×2, скорректированные OR не объединяли. Направление гармонизировали по единому эффект-аллелю, при необходимости инвертируя OR (1/OR). Нулевых ячеек не выявлено, поправка 0,5 не применялась. Основной метаанализ проводили методом обратной дисперсии в модели случайных эффектов с оценкой межисследовательской дисперсии τ² методом Paule – Mandel и расчетом доверительных интервалов для объединенного эффекта по методу Хартунга – Кнаппа. В анализе чувствительности дополнительно применяли классический метод DerSimonian – Laird и повторяли расчеты после исключения страт, в которых контрольная группа демонстрировала значимое отклонение от РХВ при p<0,05. Для случайно-эффектных моделей рассчитывали 95% прогнозные интервалы, отражающие ожидаемый диапазон эффекта в новой сопоставимой популяции. Гетерогенность оценивали с использованием Q-критерия Кокрана, показателя I² и межисследовательской дисперсии τ². Соответствие распределения генотипов РХВ в контрольных группах оценивали точным тестом Виггинтона и соавт., реализованным в функции HWExact пакета HardyWeinberg [49]; значения p<0,001 записывали как «<0,001», избегая обозначения «0,0». Публикационную асимметрию оценивали с помощью воронкообразных диаграмм и теста Эггера при количестве страт k≥10; результаты визуальной и статистической оценки интерпретировали совместно с учетом гетерогенности. С учетом 4 первичных SNP-сравнений дополнительно применяли поправку Бонферрони: скорректированный уровень статистической значимости составлял α=0,05/4=0,0125. Все расчеты выполнены в R 4.6.0 (RStudio Desktop 2025.09.2+418) с пакетами meta 8.3-0, metafor 5.0-1, HardyWeinberg 1.7.9, dplyr, readxl, writexl, ggplot2, ragg, svglite. Качество работ оценивали адаптированной 7-доменной схемой на основе Q-Genie [50], убедительность доказательств – по Venice/GRADE. Результаты и их обсуждение. Согласно блок-схеме PRISMA, поиск выявил 52 записи; после удаления 13 дубликатов скринированы 39, из которых 4 исключены по названиям/аннотациям. Полнотекстовая оценка 35 публикаций привела к исключению 6 (с документированием причин) и включению 29 в качественный синтез. Из них 26 содержали оригинальные генотипические/аллельные данные и сформировали 62 количественные страты. Аннотационные базы данных (dbSNP, Ensembl и др.) не включались в числитель PRISMA, так как использовались только для проверки rsID, локуса и популяционных частот (рис. 1). Рис. 1. Блок-схема отбора исследований по критериям PRISMA 2020. Источник шаблона: Page M.J. и соавт. [45]; оригинальный шаблон доступен на сайте PRISMA Statement (https://www.prisma-statement.org/prisma-2020-flow-diagram). Оригинальный шаблон распространяется по лицензии CC BY 4.0: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Характеристика генетических вариантов. Аллельная гармонизация. Методы генотипирования и контроль качества. Четыре SNP локусов 8q24 и 17q отобраны по GWAS и кандидатным исследованиям (аннотация вне PRISMA). Распределение (табл. 2): rs1447295 (CASC8) – 17/26 (65,4%), rs6983267 (CCAT2) – 12 (46,2%), rs4430796 (HNF1B) и rs1859962 (CASC17) – по 7 (26,9%). Эффект-аллели: rs4430796 G/A (обратная ассоциация, OR<1), rs1859962 G/T, rs1447295 A/C, rs6983267 G/T (аллели риска при OR>1); ориентация проверена по dbSNP, Ensembl, GWAS Catalog (GRCh38). Методы генотипирования (см. табл. 1): GWAS/репликации (Gudmundsson J. и соавт. [7], Sun J. и соавт. [8]), таргетные платформы (TaqMan, Sequenom iPLEX и др., 24/26 работ), вторичные метаанализы исключены (Li Q. и соавт. [42]). Все 62 страты подтверждены; проверка РХВ и анализ чувствительности повышают валидность. Роли SNP: rs1447295 – референсный сигнал, rs6983267 – спорный, rs4430796 – обратная ассоциация, rs1859962 – оценка устойчивости. Таблица 2 Основные и чувствительные метааналитические результаты SNP Основной метаанализ PM+HK Гетерогенность и 95% прогнозный интервал РХВ p<0,05, абс. (%) Чувствительность без РХВ p<0,05 Тест Эггера Итоговая статистическая интерпретация HNF1B rs4430796 k=16, OR 0,81, 95% ДИ 0,78–0,84; p<0,001 I²=0,0%, τ²=0,0000, Q=14,47, pQ=0,490; 95% прогнозный интервал 0,78–0,84 1/16 (6,2); единственная страта с p=0,015 исключалась в чувствительном анализе k=15, OR 0,81, 95% ДИ 0,78–0,84; p<0,001, I²=0,0% k=16, константа –0,24, SE=0,62, 95% ДИ –1,56–1,09; p=0,704; асимметрия не подтверждена Наиболее устойчивая обратная ассоциация; результат сохраняется после исключения РХВ-отклоняющейся страты CASC17 rs1859962 k=10, OR 1,19, 95% ДИ 1,14–1,25; p<0,001 I²=0,0%, τ²=0,0000, Q=7,73; pQ=0,562, 95% прогнозный интервал 1,14–1,25 4/10 (40,0); высокий риск смещения учтен в интерпретации k=6, OR 1,18, 95% ДИ 1,10–1,27; p<0,001, I²=0,0% k=10, константа 0,07, SE=0,61, 95% ДИ –1,34–1,49; p=0,909, асимметрия не подтверждена Ассоциация сохраняет направление и статистическую значимость, но доверие ограничено высокой долей РХВ-отклонений CASC8 rs1447295 k=20, OR 1,23, 95% ДИ 1,09–1,39; p<0,001 I²=81,9%, τ²=0,0567, Q=105,19; pQ<0,001, 95% прогнозный интервал 0,73–2,06 1/20 (5,0); исключение не меняло статистическую значимость k=19, OR 1,31, 95% ДИ 1,19–1,44; p<0,001; I²=65,1% k=20; константа –0,94, SE=0,83, 95% ДИ –2,69–0,80; p=0,272; асимметрия не подтверждена Значимая, но высокогетерогенная ассоциация 8q24; 95% прогнозный интервал пересекает OR 1 Примечание. Основной анализ выполнен в модели случайных эффектов с оценкой τ² методом Paule – Mandel и доверительными интервалами Хартунга – Кнаппа. Таблица объединяет исходные табл. 6, 9, 10 и 11. Устойчивость оценивали после исключения страт с отклонением РХВ в контролях при p<0,05; тест Эггера интерпретировали при k≥10 совместно с воронкообразными диаграммами. Распределение генотипических/аллельных данных и индивидуальных эффектов. Локус HNF1B rs4430796 (17q12) включен в метаанализ согласно критериям PECO на основе семи независимых публикаций [7, 8, 11–13, 32, 39], давших 16 непересекающихся страт (25,8% пула), для которых удалось извлечь генотипы и рассчитать OR. Для этого варианта характерна необычная обратная (протективная) ассоциация, и мы посчитали нужным проверить ее отдельно. Во всех стратах OR оказался меньше 1 (эффект-аллель G). В 9 из 16 случаев (56,3%) связь была статистически значимой (p<0,05), а в 5 стратах значение p не превышало 0,001. Самые выраженные эффекты зафиксировали J. Gudmundsson и соавт. [7] (OR 0,71, 95% ДИ 0,59–0,84) и J. Sun и соавт. [8] (OR 0,72, 95% ДИ 0,63–0,83). Хуже всего точность оказалась в чилийской страте [39]: OR 0,77 с очень широким интервалом 0,44–1,35. В целом данные показывают однонаправленный эффект, качество генотипирования приемлемое, выборки разнообразны по популяционному составу. Это позволяет выполнить синтез, с осторожной интерпретацией. Оценка равновесия Харди – Вайнберга в контрольных группах. РХВ проверяли точным тестом Виггинтона (значения p<0,001 округляли до «<0,001»; см. табл. 2). Для rs4430796, rs1447295 и rs6983267 нарушение РХВ (p<0,05) отмечено только в 1 страте на вариант (6,2, 5,0 и 6,2% соответственно), включая страту 7 (Gudmundsson J. и соавт. [7]; p=0,015), что не повлияло на выводы в анализе чувствительности (дополнительные материалы S3). Для rs1859962 отклонение выявлено в 4 из 10 страт (40%), указывая на вероятные технические проблемы или гетерогенность контроля и требуя понижающей поправки за систематическую ошибку. Скрининг подтвердил приемлемость данных для 3 SNP и уязвимость базы по rs1859962, обосновывая дифференцированную интерпретацию и анализ чувствительности с исключением нарушающих страт. Основной метаанализ, чувствительность и публикационная асимметрия. Все метаанализы выполнены в модели случайных эффектов Paule – Mandel с доверительными интервалами Хартунга – Кнаппа. HNF1B rs4430796 (16 страт): OR 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84; 95% прогнозный интервал 0,78–0,84; p<0,001); гетерогенность отсутствует (I²=0,0%, τ²=0,0000, Q=14,47; p=0,49), лесная диаграмма (forest plot) (рис. 2, a). Рис. 2. Лесные диаграммы ассоциаций HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267 с риском рака предстательной железы в аллельной модели: а – HNF1B rs4430796; б – CASC17 rs1859962; в – CASC8 rs1447295; г – CCAT2 rs6983267. Квадраты отображают индивидуальные OR, горизонтальные линии – 95% доверительные интервалы, размер квадрата пропорционален весу страты, ромб – объединенный эффект. Исключение единственной страты с нарушением РХВ (Gudmundsson J. и соавт. [7], США; p=0,015) не изменило OR 0,81; DerSimonian – Laird чувствительность без расхождений. CASC8 rs1447295 (20 страт): OR 1,23 (95% ДИ 1,09–1,39; p<0,001) при высокой гетерогенности (I²=81,9%, τ²=0,0567, Q=105,19; p<0,001); прогнозный интервал 0,73–2,06 пересекает 1. Лесная диаграмма (см. рис. 2, в) демонстрирует разброс: 2 страты с обратным эффектом (Brankovic A.S. и соавт. [39], Сербия: OR 0,31; Zeegers M.P. и соавт. [41], США: OR 0,71). Воронкообразная диаграмма (funnel chart) (рис. 3, в) без значимой асимметрии (p=0,272), но интерпретируется с осторожностью из-за высокой гетерогенности. CCAT2 rs6983267 (16 страт): OR 1,03 (95% ДИ 0,92–1,16; p=0,557), прогнозный интервал 0,68–1,57; I²=76,6%. Лесная диаграмма (см. рис. 2, г) включает противоположно направленные оценки (Brankovic A.S. и соавт. [39]: OR 0,70; Zheng S.L. и соавт. [22]: OR 0,79; Papanikolopoulou A. и соавт. [35]: OR 2,06; Liu M. и соавт. [28]: OR 1,37). Воронка (рис. 3, г) выявила значимую асимметрию (тест Эггера p=0,028), что при незначимом общем эффекте дополнительно снижает убедительность. Рис. 3. Воронкообразные диаграммы для HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267: а – HNF1B rs4430796; б – CASC17 rs1859962; в – CASC8 rs1447295; г – CCAT2 rs6983267. На каждой панели приведено p-значение регрессионного теста Эггера; сплошная вертикальная линия соответствует объединенному logOR, пунктирные линии – границам 95% доверительной области воронки Оценка качества генетических ассоциативных исследований и риска смещения включенных исследований. Качество оценивали по адаптированной 7-доменной схеме на основе Q-Genie (доп. S6, табл. 3). Домены отбора, генотипирования, статистики и отчетности имели низкий/умеренный риск; проблемы – сопоставимость, РХВ, смешение – варьировали по SNP. Детальный анализ 26 публикаций выделил 5 источников погрешности: 1) различия популяционного (Gudmundsson J. и соавт. [7], Sun J. и соавт. [8]) и госпитального контроля; 2) неполное указание платформы (38,5% работ), что нивелируется проверкой РХВ и анализом чувствительности; 3) нарушения РХВ – 6,2% (1/16) для rs4430796, 5,0% (1/20) для rs1447295, 6,2% (1/16) для rs6983267, но 40% (4/10) для rs1859962 (см. табл. 1), критично для него (см. табл. 2), хотя исключение не меняет направления/значимости; 4) отсутствие поправок на происхождение и семейный анамнез, особенно в 8q24 (I² до 81,9%), согласуется с Q-Genie по сопоставимости и смешению для CASC8 и CCAT2; 5) различия моделей наследования и вторичные источники (Li Q. и соавт. [42]), риск минимизирован единой аллельной моделью и исключением метаанализов без когорт. Итоговое качество: rs4430796 – умеренное (надежная обратная ассоциация); rs1859962 – умеренное/низкое (РХВ-отклонения и чувствительность к источнику); rs1447295 – низкое/умеренное (популяционная неоднородность, I²=81,9%); rs6983267 – низкое (незначимый эффект, I²=76,6%, асимметрия Эггера p=0,028). Градация от умеренного к низкому соответствует результатам метаанализа. Таблица 3 Качество исследований и убедительность доказательств (Q-Genie, GRADE/Venice) SNP Категория качества по Q-Genie Ключевые доменные риски Основания Venice/GRADE Итоговая уверенность Заключение HNF1B rs4430796 Умеренное качество Единичное отклонение от РХВ; необходимость строгой аллельной гармонизации; риск ограниченной популяционной переносимости Согласованное направление эффекта; отсутствие выраженной гетерогенности; отсутствие публикационной асимметрии; сохранение результата в чувствительном анализе Умеренная Наиболее воспроизводимая обратная ассоциация в анализируемой панели; статистически и методологически наиболее устойчивый сигнал CASC17 rs1859962 Умеренное/низкое качество Высокая доля РХВ-отклонений в контрольных группах; ограниченное число независимых страт; чувствительность к составу включенных источников Значимый объединенный эффект и нулевая гетерогенность, но высокая доля РХВ-отклонений снижает доверие к результату Умеренная/низкая Ассоциация сохраняет направление и статистическую значимость, однако требует осторожной интерпретации из-за риска смещения CASC8 rs1447295 Низкое/умеренное качество Высокая межисследовательская гетерогенность; популяционная неоднородность; сложная структура неравновесия по сцеплению в регионе 8q24 Объединенный эффект статистически значим, но 95% прогнозный интервал пересекает OR 1; переносимость результата на новые популяции ограничена Низкая/умеренная Значимая, но высокогетерогенная ассоциация; результат не следует трактовать как универсальный для всех популяций CCAT2 rs6983267 Низкое качество Высокая гетерогенность; отсутствие устойчивого объединенного эффекта; публикационная асимметрия по тесту Эггера Объединенный OR незначим; 95% прогнозный интервал пересекает OR 1; выявлена асимметрия публикаций Низкая Устойчивая самостоятельная ассоциация с риском РПЖ не подтверждена; вариант требует осторожной интерпретации в составе полигенных моделей, но не как самостоятельный маркер Примечание. Таблица объединяет исходные табл. 7 и 12; детальная доменная оценка риска смещения из исходной табл. 8 кратко отражена в табл. 1 и вынесена в дополнительные материалы. Сводные результаты метаанализа. Метаанализ 62 страт (модель Paule – Mandel, интервалы Хартунга – Кнаппа) выявил три значимые ассоциации и одну незначимую с выраженными различиями по гетерогенности. Для HNF1B rs4430796 (k=16): OR 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84; p<0,001), I²=0,0% (τ²=0, Q=14,47, pQ=0,49). Для CASC17 rs1859962 (k=10): OR 1,19 (95% ДИ 1,14–1,25; p<0,001), I²=0,0% (τ²=0, Q=7,73, pQ=0,562). Узкие интервалы и нулевая гетерогенность указывают на высокую согласованность. Для CASC8 rs1447295 (k=20): OR 1,23 (95% ДИ 1,09–1,39; p<0,001) при высокой гетерогенности (I²=81,9%, τ²=0,0567, Q=105,19, pQ<0,001), 95% прогнозный интервал 0,73–2,06 пересекает 1. Для CCAT2 rs6983267: OR 1,03 (95% ДИ 0,92–1,16; p=0,557), I²=76,6%, прогнозный интервал 0,68–1,57. Градиент убедительности: от значимых однородных ассоциаций (rs4430796, rs1859962) к значимому, но неоднородному сигналу (rs1447295) и статистически не подтвержденному (rs6983267), что легло в основу оценки по Venice/GRADE (см. табл. 2). Коррекция множественных сравнений. Поправка Бонферрони (скорректированный порог p<0,0125) не повлияла на выводы: ассоциации rs4430796, rs1859962 и rs1447295 остались статистически значимыми (все p<0,001), тогда как для rs6983267 значимость по-прежнему отсутствовала (p=0,557). Анализ чувствительности. Анализ чувствительности выполнен с исключением страт, нарушавших РХВ (p<0,05); расчеты повторены в модели Paule – Mandel + Хартунга – Кнаппа, дополнительно использована методика DerSimonian – Laird, расхождений, меняющих выводы, не выявлено. Для CASC17 rs1859962 удалено 4 из 10 страт (40%); на оставшихся 6 OR 1,18 (95% ДИ 1,10–1,27; p<0,001), I²=0,0%, что сохраняет направление и значимость, однако высокая доля исключений снижает доверие и учтена в итоговой градации. Обратная ассоциация HNF1B и прямая CASC17 остаются стабильными; эффект CASC8 значим, но популяционно неоднороден; связь для CCAT2 не является убедительной (см. табл. 2), что согласуется с градиентом убедительности сводного метаанализа. Оценка систематической ошибки публикации. Тест Эггера не выявил значимой асимметрии для 3 SNP: константа –0,24 (SE = 0,62, 95% ДИ от –1,56 до 1,09; p=0,704) для HNF1B rs4430796; 0,07 (SE = 0,61, 95% ДИ от –1,34 до 1,49; p=0,909) для CASC17 rs1859962; и –0,94 (SE = 0,83, 95% ДИ от –2,69 до 0,80; p=0,272) для CASC8 rs1447295. Это исключает выраженную избирательную публикацию; для HNF1B и CASC17 с нулевой гетерогенностью вывод укрепляет надежность, для CASC8 не снимает вопрос о высокой неоднородности (I²=81,9%). Для CCAT2 rs6983267 асимметрия значима: константа 2,4 (SE=0,98, 95% ДИ 0,30–4,49; p=0,028) при незначимом OR 1,03 (p=0,557) и I²=76,6%, что указывает на сдвиг к публикации малых исследований с завышенными эффектами и снижает доказательную устойчивость. Три SNP свободны от асимметрии, для CCAT2 она является понижающим фактором по Venice/GRADE (см. табл. 2). Оценка зрелости доказательств (Venice/GRADE) и анализ чувствительности. HNF1B rs4430796 (k=16): OR 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84, 95% прогнозный интервал 0,78–0,84), I²=0,0%; асимметрия не подтверждена (p=0,704); уверенность умеренная. CASC17 rs1859962 (k=10): OR 1,19 (95% ДИ 1,14–1,25, 95% прогнозный интервал 1,14–1,25), I²=0,0%; 40% страт с нарушением РХВ; уверенность умеренная/низкая. CASC8 rs1447295 (k=20): OR 1,23 (95% ДИ 1,09–1,39, 95% прогнозный интервал 0,73–2,06), I²=81,9%; серьезный риск несогласованности и умеренный риск смешения (LD 8q24); уверенность низкая. CCAT2 rs6983267 (k=16): OR 1,03 (95% ДИ 0,92–1,16, 95% прогнозный интервал 0,68–1,57), I²=76,6%; значимая асимметрия (p=0,028); уверенность низкая, ассоциация не подтверждена. Градация уверенности от умеренной до низкой обобщена (см. табл. 3). Анализ чувствительности (см. табл. 2): HNF1B стабилен (0,81→0,81); CASC17 и CASC8 сохранили направление и значимость (CASC8 вырос до 1,31); CCAT2 остался неубедительным (1,03→1,04; p>0,05). Проведенный метаанализ в аллельной модели позволил сопоставить исследованные варианты по устойчивости и воспроизводимости ассоциаций. Наиболее убедительные результаты были получены для HNF1B rs4430796: данный вариант продемонстрировал обратную ассоциацию с риском РПЖ при низкой статистической неоднородности между исследованиями (OR 0,81; 95% ДИ 0,78–0,84; p<0,001; I²=0,0%). Напротив, для CCAT2 rs6983267 статистически значимой связи не выявлено (OR 1,03; p=0,557), тогда как высокая гетерогенность (I²=76,6%) дополнительно ограничивала интерпретацию этого результата. В целом такая картина соответствует современным представлениям о полигенной природе РПЖ: отдельные SNP обычно имеют ограниченную самостоятельную клиническую ценность, но после внешней валидации могут использоваться как компоненты полигенных шкал риска [1–6]. Для rs4430796 (17q12, TCF2/HNF1B) выявленный обратный эффект был устойчивым и согласовывался с результатами J. Gudmundsson и соавт. [7], J. Sun и соавт. [8] и K.S. Elliott и соавт. [9]. Дополнительную надежность этому выводу придавали отсутствие асимметрии по данным теста Эггера (p=0,704) и стабильность объединенной оценки в анализе чувствительности. Для rs1859962 (17q24, CASC17) была установлена прямая ассоциация с риском РПЖ (OR 1,19, 95% ДИ 1,14–1,25, I²=0,0%). Однако примерно в 40% страт отмечалось отклонение распределения генотипов от равновесия Харди – Вайнберга. После исключения этих страт ассоциация сохранялась, а объединенная оценка составила OR 1,18 (95% ДИ 1,10–1,27). Несмотря на сохранение статистической значимости, выявленные нарушения снижают степень уверенности в результате и указывают на необходимость его воспроизведения в выборках с более строгим контролем качества генотипирования [7, 11–14]. Вариант rs1447295, расположенный в локусе 8q24 (CASC8), также был связан с повышенным риском РПЖ (OR 1,23, 95% ДИ 1,09–1,39; p<0,001). Вместе с тем этот результат сопровождался выраженной межисследовательской гетерогенностью (I²=81,9%) и широким прогнозным интервалом (0,73–2,06), что ограничивает его обобщаемость. Вероятнее всего, эффект rs1447295 неодинаков в разных популяциях и зависит от структуры исследуемых когорт [15–18]. В совокупности полученные данные не позволяют рассматривать rs6983267 (CCAT2) как самостоятельный маркер риска: рассчитанное OR практически не отличалось от единицы, а ДИ включал отсутствие эффекта (OR 1,03, 95% ДИ 0,92–1,16). Дополнительным ограничением интерпретации являются значимая асимметрия (p=0,028) и высокая гетерогенность включенных исследований, что указывает на возможное влияние малых выборок и завышение эффекта в части публикаций. Эти наблюдения не противоречат выводам Q. Li и соавт. [42] и Y. Tong и соавт. [43]. Российская публикация [44], единственная среди включенных работ, была использована только на этапе качественного анализа. Это было обусловлено отличиями в представлении генотипических данных, которые ограничивали ее корректное включение в количественный синтез. Изолированное определение отдельных SNP с умеренной величиной эффекта (OR 0,8–1,3) не обеспечивает достаточной клинической дискриминации и не может заменить стандартные диагностические подходы при РПЖ. Однако такие варианты могут быть полезны как компоненты будущих полигенных шкал риска (Polygenic Risk Score – PRS), особенно при наличии валидированных популяционно-специфичных данных. Вследствие этого разработка ПЦР-тест-системы для анализа выбранных SNP представляется оправданной как инструмент накопления репрезентативного российского материала, отбора маркеров для генетических панелей и последующей проверки PRS-моделей. Основные ограничения исследования связаны с использованием агрегированных опубликованных данных, неполным охватом Embase, Scopus, Web of Science и «серой» литературы, невозможностью IPD-метаанализа (Individual Participant Data), потенциальным перекрытием когорт и различиями в формировании контрольных групп. Дополнительными факторами неопределенности являются отсутствие поправок на происхождение и семейный анамнез, анализ только аллельной модели, отсутствие PRS-моделирования, невозможность оценки ассоциаций с агрессивностью и стадией РПЖ, а также риск переоценки эффектов в ранних GWAS и зависимость отдельных страт внутри одной публикации. Заключение. По результатам систематического обзора и метаанализа, выполненного в аллельной модели, исследованные SNP продемонстрировали различную степень устойчивости и воспроизводимости ассоциаций с риском РПЖ. Наиболее убедительные данные были получены для rs4430796 (HNF1B), для которого установлена устойчивая обратная ассоциация: OR 0,81, 95% ДИ 0,78–0,84, I²=0,0%. Вариант rs1859962 (CASC17) был связан с повышением риска: OR 1,19, 95% ДИ 1,14–1,25, I²=0,0%, однако интерпретация этого результата ограничивается его чувствительностью к качеству контрольных групп. Для rs1447295 (CASC8) также выявлена статистически значимая прямая ассоциация, но она сопровождалась выраженной межисследовательской неоднородностью: OR 1,23, 95% ДИ 1,09–1,39, I²=81,9%, прогнозный интервал 0,73–2,06. В отличие от указанных вариантов, для rs6983267 (CCAT2) связь с риском РПЖ не подтвердилась: OR 1,03, 95% ДИ 0,92–1,16, прогнозный интервал 0,68–1,57. Полученные данные не позволяют рассматривать какой-либо из изученных SNP как самостоятельный клинический тест для диагностики, прогнозирования или стратификации риска РПЖ. Вместе с тем rs4430796, rs1859962 и rs1447295 сохраняют значение как SNP-кандидаты для дальнейших популяционных исследований и потенциальные компоненты полигенных шкал риска. В этом контексте разработка ПЦР-тест-системы для их генотипирования представляется обоснованной как этап формирования отечественной базы популяционных данных и последующей валидации полигенных шкал риска на российской выборке.

Литература:
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63. DOI:10.3322/caac.21834
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Злокачественные новообразования в России в 2023 году: заболеваемость и смертность. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2024; 276 с.
3. Cornford P, Tilki D, van den Bergh RCN, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. EAU Guidelines, 2026 ed. Arnhem: EAU Guidelines Ofce, 2026.
4. Conti DV, Darst BF, Moss LC, et al. Trans-ancestry genome-wide association meta-analysis of prostate cancer identi-fes new susceptibility loci and informs genetic risk prediction. Nat Genet. 2021;53(1):65-75. DOI:10.1038/s41588-020-00748-0
5. Schumacher FR, Al Olama AA, Berndt SI, et al. Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci. Nat Genet. 2018;50(7):928-36. DOI:10.1038/s41588-018-0142-8
6. Al Olama AA, Kote-Jarai Z, Berndt SI, et al. A meta-anal-ysis of 87,040 individuals identifes 23 new susceptibility loci for prostate cancer. Nat Genet. 2014;46(10):1103-9. DOI:10.1038/ng.3094
7. Gudmundsson J, Sulem P, Steinthorsdottir V, et al. Two variants on chromosome 17 confer prostate cancer risk, and the one in TCF2 protects against type 2 diabetes. Nat Genet. 2007;39(8):977-83. DOI:10.1038/ng2062
8. Sun J, Zheng SL, Wiklund F, et al. Evidence for two independent prostate cancer risk-associated loci in the HNF1B gene at 17q12. Nat Genet. 2008;40(10):1153-5. DOI:10.1038/ng.214
9. Elliott KS, Zeggini E, McCarthy MI, et al. Evaluation of association of HNF1B variants with diverse cancers: Collaborative analysis of data from 19 genome-wide association studies. PLoS One. 2010;5(5):e10858. DOI:10.1371/journal.pone.0010858
10. Berndt SI, Wang Z, Yeager M, et al. Two susceptibility loci identifed for prostate cancer aggressiveness. Nat Commun. 2015;6:6889. DOI:10.1038/ncomms7889
11. Zhou CH, Wang JY, Cao S Y, et al. Association between single nucleotide polymorphisms on chromosome 17q and the risk of prostate cancer in a Chinese population. Chin J Cancer. 2011;30(10):721-30. DOI:10.5732/cjc.011.10070
12. Liu M, Suzuki M, Arai T, et al. A replication study examining three common single-nucleotide polymorphisms and the risk of prostate cancer in a Japanese population. Prostate. 2011;71(10):1023-32. DOI:10.1002/pros.21317
13. Zhang YR, Xu Y, Yang K, et al. Association of six susceptibility loci with prostate cancer in northern Chinese men. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(12):6273-6. DOI:10.7314/ apjcp.2012.13.12.6273
14. Ren F, Zhang P, Ma Z, et al. Association of 17q24 rs1859962 gene polymorphism with prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(3):e18398. DOI:10.1097/MD.0000000000018398
15. Freedman ML, Haiman CA, Patterson N, et al. Admixture mapping identifes 8q24 as a prostate cancer risk locus in African-American men. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(38):14068-73. DOI:10.1073/pnas.0605832103
16. Amundadottir LT, Sulem P, Gudmundsson J, et al. A common variant associated with prostate cancer in European and African populations. Nat Genet. 2006;38(6):652-8. DOI:10.1038/ ng1808
17. Yeager M, Orr N, Hayes RB, et al. Genome-wide association study of prostate cancer identifes a second risk locus at 8q24. Nat Genet. 2007;39(5):645-9. DOI:10.1038/ng2022
18. Haiman CA, Patterson N, Freedman ML, et al. Multiple regions within 8q24 independently afect risk for prostate cancer. Nat Genet. 2007;39(5):638-44. DOI:10.1038/ng2015
19. Schumacher FR, Feigelson HS, Cox DG, et al. A common 8q24 variant in prostate and breast cancer from a large nested case-control study. Cancer Res. 2007;67(7):2951-6. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-3591
20. Severi G, Hayes VM, Padilla EJ, et al. The common variant rs1447295 on chromosome 8q24 and prostate cancer risk: Results from an Australian population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(3):610-2. DOI:10.1158/1055-9965.EPI-06-0872
21. Suuriniemi M, Agalliu I, Schaid DJ, et al. Confrmation of a positive association between prostate cancer risk and a locus at chromosome 8q24. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(4):809-14. DOI:10.1158/1055-9965.EPI-06-1049
22. Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525-33. DOI:10.1093/jnci/djm169
23. Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Cumulative association of fve genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008;358(9):910-19. DOI:10.1056/NEJMoa075819
24. Cheng I, Plummer SJ, Jorgenson E, et al. 8q24 and prostate cancer: Association with advanced disease and meta-analysis. Eur J Hum Genet. 2008;16(4):496-505. DOI:10.1038/ sj.ejhg.5201959
25. Terada N, Tsuchiya N, Ma Z, et al. Association of genetic polymorphisms at 8q24 with prostate cancer risk in a Japanese population. Prostate. 2008;68(15):1689-95. DOI:10.1002/pros.20831
26. Salinas CA, Kwon EM, FitzGerald LM, et al. Multiple independent genetic variants in the 8q24 region are associated with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(5):1203-13. DOI:10.1158/1055-9965.EPI-07-2811
27. Chen M, Huang S P, Huang LC, et al. Common variants at 8q24 are associated with prostate cancer risk in Taiwanese men. Prostate. 2010;70(5):502-7. DOI:10.1002/pros.21084
28. Liu M, Kurosaki T, Suzuki M, et al. Signifcance of common variants on human chromosome 8q24 in relation to the risk of prostate cancer in native Japanese men. BMC Genet. 2009;10:37. DOI:10.1186/1471-2156-10-37
29. Wokolorczyk D, Gliniewicz B, Sikorski A, et al. A range of cancers is associated with the rs6983267 marker on chromosome 8. Cancer Res. 2008;68(23):9982-6. DOI:10.1158/0008-5472. CAN-08-1838
30. Benford ML, VanCleave TT, Lavender NA, et al. 8q24 sequence variants in relation to prostate cancer risk among men of African descent: A case-control study. BMC Cancer. 2010;10:334. DOI:10.1186/1471-2407-10-334
31. Liu M, Wang J, Xu Y, et al. Risk loci on chromosome 8q24 are associated with prostate cancer in northern Chinese men. J Urol. 2012;187(1):315-21. DOI:10.1016/j.juro.2011.09.011
32. Cheng I, Chen GK, Nakagawa H, et al. Evaluating genetic risk for prostate cancer among Japanese and Latinos. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(11):2048-58. DOI:10.1158/1055-9965.EPI-12-0598
33. Chan JY, Li H, Singh O, et al. 8q24 and 17q prostate cancer susceptibility loci in a multiethnic Asian cohort. Urol Oncol. 2013;31(8):1553-60. DOI:10.1016/j.urolonc.2012.02.009
34. Okobia MN, Zmuda JM, Ferrell RE, et al. Chromosome 8q24 variants are associated with prostate cancer risk in a high risk population of African ancestry. Prostate. 2011;71(10):1054-63. DOI:10.1002/pros.21320
35. Papanikolopoulou A, Landt O, Reczko M, et al. The multi-cancer marker rs6983267, located at region 3 of chromosome 8q24, is associated with prostate cancer in Greek patients but does not contribute to the aggressiveness of the disease. Clin Chem Lab Med. 2012;50(2):379-85. DOI:10.1515/CCLM.2011.778
36. Penney KL, Salinas CA, Pomerantz M, et al. Evaluation of 8q24 and 17q risk loci and prostate cancer mortality. Clin Cancer Res. 2009;15(9):3223-30. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-2733
37. Brankovic AS, Brajuskovic GN, Nikolic ZZ, et al. Common variants at 8q24 are associated with prostate cancer risk in Serbian population. Pathol Oncol Res. 2013;19(3):559-69. DOI:10.1007/s12253-013-9617-1
38. Joung J Y, Park S, Yoon H, et al. Association of common variations of 8q24 with prostate cancer risk in Koreans and a review of the Asian population. BJU Int. 2012;110(6Pt B):E318-25. DOI:10.1111/j.1464-410X.2012.11211.x
39. San Francisco IF, Rojas PA, Torres-Estay V, et al. Association of RNASEL and 8q24 variants with the presence and aggressiveness of hereditary and sporadic prostate cancer in a Hispanic population. J Cell Mol Med. 2014;18(1):125-33. DOI:10.1111/jcmm.12171
40. Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Association of 17 prostate cancer susceptibility loci with prostate cancer risk in Chinese men. Prostate. 2010;70(4):425-32. DOI:10.1002/pros.21076
41. Zeegers MP, Khan HS, Schouten LJ, et al. Genetic marker polymorphisms on chromosome 8q24 and prostate cancer in the Dutch population: DG8S737 may not be the causative variant. Eur J Hum Genet. 2011;19(1):118-20. DOI:10.1038/ejhg.2010.133
42. Li Q, Liu X, Hua RX, et al. Association of three 8q24 polymorphisms with prostate cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis with 50,854 subjects. Sci Rep. 2015;5:12069. DOI:10.1038/srep12069
43. Tong Y, Yu T, Li S, et al. Cumulative evidence for relationships between 8q24 variants and prostate cancer. Front Physiol. 2018;9:915. DOI:10.3389/fphys.2018.00915
44. Полуконова Н.В., Фомкин Р.Н., Пылаев Т.Е. и др. Генетические полиморфизмы генов HNF1B, CASC17, CASC8 и CCAT2, ассоциированных с риском развития рака простаты, у пациентов урологического профиля. Урология. 2025;(5):44-52. DOI:10.18565/urology.2025.5.44-52
45. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, et al. The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. DOI:10.1136/bmj.n71
46. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n160. DOI:10.1136/ bmj.n160
47. Rethlefsen ML, Kirtley S, Wafenschmidt S, et al. PRIS-MA-S: An extension to the PRISMA statement for reporting literature searches in systematic reviews. Syst Rev. 2021;10(1):39. DOI:10.1186/s13643-020-01542-z
48. Little J, Higgins JPT, Ioannidis JPA, et al. STrengthening the REporting of Genetic Association studies (STREGA): An extension of the STROBE statement. PLoS Med. 2009;6(2):e1000022. DOI:10.1371/journal.pmed.1000022
49. Wigginton JE, Cutler DJ, Abecasis GR. A note on exact tests of Hardy – Weinberg equilibrium. Am J Hum Genet. 2005;76(5):887-93. DOI:10.1086/429864
50. Sohani ZN, Meyre D, de Souza RJ, et al. Assessing the quality of published genetic association studies in meta-analy-ses: The quality of genetic studies (Q-Genie) tool. BMC Genet. 2015;16:50. DOI:10.1186/s12863-015-0211-2