Опыт применения фарицимаба в лечении пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (серия клинических случаев)

Введение. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – многофакторное заболевание, и оно составляет 8,7% всех случаев слепоты во всем мире; в развитых странах ВМД является одной из трех основных причин потери зрения после глаукомы и катаракты [1]. В связи с увеличением продолжительности жизни становится больше процент возрастной патологии, в том числе и ВМД. По прогнозам, к 2040 г. число людей, которые страдают ВМД, составит примерно 288 млн во всем мире [2]. В настоящее время хорошо описаны 2 формы ВМД: медленно прогрессирующая «сухая» (или атрофическая) форма и быстропрогрессирующая «влажная» (или неоваскулярная) форма, которая сопровождается новообразованием сосудов [3]. Хотя неоваскулярная форма встречается только у 20% пациентов с ВМД, она ответственна примерно за 90% тяжелой потери центрального зрения, вызванной ВМД [4]. Первопричина ВМД не установлена, но хорошо определены факторы риска развития ВМД. К ним относятся генетическая предрасположенность, курение, ожирение, солнечное излучение, дефицит витаминов [5]. В связи с этим этиологического лечения не существует, однако было обнаружено, что в патогенезе «влажной» формы ВМД основная роль принадлежит фактору роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) [6]. Ген VEGF кодирует семейство гликопротеинов, генерируемых альтернативным сплайсингом, основной функцией которых является формирование кровеносных сосудов de novo (эмбриональное развитие) и ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов) путем активации клеточных сигнальных путей [7]. Использование анти-VEGF-препаратов для лечения пациентов с «влажной» формой ВМД можно считать терапевтическим прорывом. За последнее десятилетие данная терапия стала «золотым стандартом» лечения неоваскулярной ВМД [8]. Лечение данными препаратами является длительным, и для достижения положительного результата требуется несколько интравитреальных инъекций. Несмотря на появление анти-VEGF-препаратов, лечение ВМД все еще сопряжено с рядом трудностей, такими как: 1) недостаточный ответ на анти-VEGF-препараты (до 35% пациентов не получают оптимальный результат, а до 20% больных становятся «интенсивно инъекционными» – нуждаются в лечении каждые 4–6 нед) [15]; 2) прогрессирование макулярной неоваскуляризации на фоне длительного хронического течения без достижения ремиссии, а в 10% случаев наблюдается ухудшение состояния, несмотря на лечение заболевания [15]; 3) формирование субретинального фиброза, приводящего к необратимому снижению остроты зрения [16]; 4) снижение комплаентности пациентов и отказ от лечения (до 50% прекращают лечение к концу 2-го года, несмотря на рецидив и ухудшение зрения). В настоящее время для интравитреального введения в России разрешено использовать несколько анти-VEGF-препаратов. Ранибизумаб (Lucentis) разработан специально для глазного применения и был одобрен для применения в 2006 г. Представляет собой сродный гуманизированный фрагмент моноклонального антитела, который нацелен на все изоформы VEGF-A [9]. Афлиберцепт (Eylea), одобренный в 2011 г., представляет собой рекомбинантный слитый белок специфических доменов рецепторов 1 и 2 VEGF человека в сочетании с фрагментом кристализации из иммуноглобулина класса G1 человека, что позволяет ему воздействовать на VEGF-A и B, а также на плацентарный фактор роста [10]. Бролуцизумаб (Beovu) был одобрен в 2019 г. Это одноцепочечный фрагмент антитела, который также нацелен на VEGF-A [11]. Бролуцизумаб был одобрен для клинического применения в лечении неоваскулярной формы ВМД на территории России в конце 2020 г. и стал применяться в клинической практике с середины 2021 г. [12]. Фарицимаб (Vabysmo) – первое и единственное биспецифическое антитело, направленное на 2 пути патогенеза: ангиопоэтин-2 (Ang-2) и VEGF-A. В отличие от современных стандартных методов лечения, направленных против VEGF, фарицимаб воздействует, независимо связывая и нейтрализуя как Ang-2, так и VEGF-A. Анти-Ang-2 стабилизирует сосуды, уменьшает сосудистую проницаемость и уменьшает воспаление, а анти-VEGF-A уменьшает сосудистую проницаемость и ингибирует неоваскуляризацию. Фарицимаб имеет сокращенный системный период полувыведения, благодаря чему снижается вероятность воспалительных побочных эффектов [13, 14]. Одним из современных подходов, применяемых для лечения и последующего контроля за состоянием пациентов с неоваскулярной формой ВМД, является схема T&E (treatment-and-extend). Согласно этой схеме инъекции анти-VEGF-препаратов проводятся на каждом визите, при этом интервал между инъекциями постепенно увеличивается (продлевается). В отличие, например, от протокола PRN (pro re nata, то есть по мере необходимости), где инъекции делаются только при появлении признаков ухудшения, схема T&E подразумевает регулярное лечение с последующим постепенным удлинением интервалов [17]. Начальный этап (Treatment, или «Лечение») подразумевает проведение инъекций анти-VEGF-препаратов на каждом визите, чтобы стабилизировать состояние сетчатки. Согласно алгоритму ведения пациентов с неоваскулярной формой ВМД (рекомендации консенсусной группы 2021 г.), пациент с подтвержденным диагнозом неоваскулярной ВМД должен начать получать лечение как можно раньше после постановки диагноза (в течение 1 нед согласно европейским рекомендациям). Лечение начинается с фазы загрузки, ее продолжительность может подбираться индивидуально на основании первоначального ответа пациента, однако должна составлять не менее 3 инъекций с интервалом 4 нед. В последующем этапе (Extend, или «Продление») после стабилизации состояния пациента интервал между инъекциями постепенно увеличивается, насколько это возможно, без ухудшения зрения. Для оценки активности заболевания используются биомаркеры данных оптической когерентной томографии – ОКТ (новое субретинальное или внутриретинальное кровоизлияние, стойкое или усиливающееся диффузное утолщение сетчатки, появление или нарастание количества субретинальной жидкости, появление или нарастание отслойки пигментного эпителия сетчатки, наличие субретинального гиперрефлективного материала, представляющего собой неоваскулярную мембрану) [18]. Наличие данных маркеров активности неоваскулярной мембраны требует сокращения интервала введения анти-VEGF-препаратов на 2–4 нед, и если после очередных 3 загрузочных и 2–3 дополнительных инъекций анатомический ответ недостаточен, рекомендуется рассмотреть переход на альтернативный препарат. При отсутствии маркеров активности заболевания возможно увеличение интервала на 2–4 нед до 16 нед (если найден фиксированный интервал, когда состояние стабильно, его следует поддерживать; либо если продолжение лечения нецелесообразно в связи с грубыми необратимыми изменениями сетчатки) [18]. Цель – представить результаты интравитреального применения нового анти-Ang-2 и анти-VEGF-A-препарата фарицимаба в лечении неоваскулярной возрастной макуляной дегенерации на примере 3 клинических случаев. Пациенты проходили лечение в стационаре Университетской клинической больницы №2 ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России по поводу впервые выявленной неоваскулярной формы ВМД. Каждому пациенту интравитреально вводился фарицимаб (препарат Вабисмо) с периодичностью 4 нед в количестве 4 загрузочных инъекций, дальнейшая тактика зависела от динамики и активности заболевания. Срок наблюдения составлял не менее 24 нед. При каждой госпитализации проводили стандартное офтальмологическое обследование с определением максимально корригируемой остроты зрения (МКОЗ) и выполняли ангио-ОКТ сетчатки с определением толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС). Интравитреальное введение фарицимаба осуществляли в условиях операционной по стандартной методике (под местной анестезией в проекции плоской части цилиарного тела в 4 мм от лимба). Доза вводимого препарата составила 6 мг (0,05 мл раствора). Информированное согласие пациентов на публикацию материалов получено. Клинический случай 1. Пациент Ш. 66 лет поступил с жалобами на появление метаморфопсий в правом глазу. Зрение снижалось постепенно в течение года. В анамнезе – гипертоническая болезнь II степени, риск 3, гипотензивная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Профессиональная деятельность связана с работой в ночное время. Зрительные функции: МКОЗ правого глаза = 0,2; МКОЗ левого глаза = 1,0. ВГД ОД = 18 мм рт. ст., ВГД OS = 17 мм рт. ст. Объективный осмотр: правый глаз – передний отрезок без особенностей, умеренный склероз хрусталика, при офтальмоскопии выявляется неоваскуляризация и интраретинальное скопление жидкости; левый глаз – передний отрезок без особенностей, умеренный склероз хрусталика, при офтальмоскопии в сетчатке значимых изменений не выявлено. На ангио-ОКТ правого глаза определяется деформация профиля сетчатки, интраретинальная жидкость, нарушение наружной пограничной мембраны, нарушение эллипсоидной зоны, ТЦЗС = 249 мкм, активная хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) (1-го типа). Учитывая тип и активность ХНВ, пациенту провели 4 загрузочные интравитреальные инъекции фарицимаба с интервалом 4 нед в дозе 6 мг (0,05 мл раствора), нежелательных явлений не зарегистрировано. В течение фазы загрузки у пациента наблюдалась стабильно положительная динамика состояния сетчатки и зрительных функций (рис. 1), поэтому после 4-й инъекции пациент перешел в фазу наблюдения. Рис. 1. Клинический случай 1, фаза загрузки фарицимаба пациенту Ш. Контрольные осмотры проводились на 4, 8, 12, 20 и 24-й неделях (рис. 2). На фоне лечения повысилась острота зрения (до 1,0), исчез интраретинальный отек, восстановился профиль сетчатки, ТЦЗС снизилась до 209 мкм. Рис. 2. Клинический случай 1, оценка активности заболевания у пациента Ш. Клинический случай 2. Пациент В. 59 лет поступил с жалобами на появление метаморфопсий в левом глазу. В анамнезе – ИБС. Профессиональная деятельность – водитель. Зрительные функции: МКОЗ правого глаза = 1,0; МКОЗ левого глаза = 0,01. ВГД ОД = 17 мм рт. ст., ВГД OS = 19 мм рт. ст. Объективный осмотр: правый глаз – передний отрезок без особенностей, умеренный склероз хрусталика, при офтальмоскопии в сетчатке значимые изменений не выявляется; левый глаз – передний отрезок без особенностей, умеренный склероз хрусталика, при офтальмоскопии в сетчатке выявляется интраретинальное и субретинальное кровоизлияние, отслойка нейроэпителия и пигментного эпителия, дистрофические очаги. На ангио-ОКТ левого глаза определяется деформация профиля сетчатки, полости с интра- и субретинальной жидкостью, определяется жидкость под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС), а также фиброз сетчатки, географическая атрофия, нарушение наружной пограничной мембраны, нарушение эллипсоидной зоны, ТЦЗС = 374 мкм, активная ХНВ (2-го типа). Пациент получил 3 загрузочные интравитреальные инъекции фарицимаба с интервалом 4 нед в дозе 6 мг (0,05 мл раствора), на фоне лечения отмечалась положительная динамика (улучшение состояния сетчатки, снижение ее толщины и повышение МКОЗ). Однако к 12-й неделе у пациента произошел рецидив в виде интра- и субретинального кровоизлияния и снижения МКОЗ до 0,05 (рис. 3), в связи с чем после 4-й загрузочной фазы пациент продолжил получать интравитреальные инъекции фарицимаба (№5 на 16-й неделе и №6 – на 24-й неделе). Рис. 3. Клинический случай 2, фаза загрузки фарицимаба пациенту В. Нежелательных явлений не зарегистрировано. Контрольные осмотры проводили на 4, 8, 12, 16 и 24-й неделях (рис. 4). На фоне лечения МКОЗ повысилась до 0,4, исчезла интра- и субретинальная жидкость, а также жидкость под ПЭС, практически восстановился профиль сетчатки, снизилась ТЦЗС (до 178 мкм), сохраняется фиброз. Рис. 4. Клинический случай 2, оценка активности заболевания у пациента В. Клинический случай 3. Пациент В. 67 лет поступил с жалобами на появление метаморфопсий в левом глазу. В анамнезе – гипертоническая болезнь I степени, риск 2, гипотензивная терапия ингибиторами АПФ; хроническая обструктивная болезнь легких в стадии ремиссии. Зрительные функции: МКОЗ правого глаза = 1,0; МКОЗ левого глаза = 0,01. ВГД ОД = 18 мм рт. ст., ВГД OS = 19 мм рт. ст. Объективный осмотр: правый глаз – передний отрезок без особенностей, умеренный склероз хрусталика, при офтальмоскопии в сетчатке значимые изменений не выявляется; левый глаз – передний отрезок без особенностей, умеренный склероз хрусталика, при офтальмоскопии в сетчатке выявляется отслойка нейроэпителия и пигментного эпителия, дистрофические очаги, очаг неоваскуляризации. На ангио-ОКТ левого глаза определяется деформация профиля сетчатки, полости с субретинальной жидкостью и жидкость под ПЭС, нарушение наружной пограничной мембраны, нарушение эллипсоидной зоны, ТЦЗС = 397 мкм, фиброз сетчатки, активная ХНВ (2-го типа). Пациент получил 4 загрузочные интравитреальные инъекции фарицимаба с интервалом 4 нед в дозе 6 мг (0,05 мл раствора), на фоне лечения отмечалась положительная динамика (улучшение состояния сетчатки, снижение ее толщины и повышение МКОЗ). Результаты представлены на рис. 5. Рис. 5. Клинический случай 3, фаза загрузки фарицимаба пациенту В. В связи с сохраняющейся активностью макулярной неоваскуляризации пациент продолжил получать лечение (5-я инъекция фарицимаба проведена на 16-й неделе). Нежелательных явлений не зарегистрировано. Контрольные осмотры проводились на 4, 8, 12, 16 и 28-й неделях (рис. 6). На фоне лечения МКОЗ повысилась до 0,4, уменьшилось количество субретинальной жидкости и жидкости под ПЭС, улучшился профиль сетчатки, снизилась ТЦЗС (до 226 мкм), сохранялся фиброз. Рис. 6. Клинический случай 3, оценка активности заболевания у пациента В. Обсуждение. В данной статье были рассмотрены клинические случаи пациентов с неоваскулярной формой ВМД, получавших лечение анти-VEGF-препаратом фарицимаб. Учитывая то, что фарицимаб (торговое наименование Вабисмо) был зарегистрирован в Российской Федерации для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в 2023 г., опыт его применения существенно меньше, чем у других анти-VEGF-препаратов. Тем не менее уже на стадии клинических испытаний [19] эффективность применения фарицимаба (сохранение МКОЗ и уменьшение центральной толщины сетчатки) при меньшем количестве инъекций и большем интервале между инъекциями не уступала, а иногда и превосходила результаты ежемесячного применения других анти-VEGF-препаратов. Фарицимаб также обладал хорошим профилем безопасности, не отличавшимся значимо от групп сравнения [19]. В клинических исследованиях имеются определенные критерии включения в исследование, направленные на стандартизацию процесса и получение оптимальных результатов, это касается как клинической картины заболевания, так и оценки личности пациентов (комплаентности терапии). Представленные в статье клинические случаи иллюстрируют то, что, в отличие от клинических испытаний, в реальной клинической практике офтальмологу приходится работать с пациентами, имеющими полиморфную картину на глазном дне (при ВМД это могут быть обширные кровоизлияния, разрывы ретинального пигментного эпителия, большие зоны атрофии и субретинального фиброза). Являясь инновационным препаратом, фарицимаб нацелен на более эффективное и длительное сдерживание роста патологических сосудов в сетчатке, поддержание стабильного состояния сетчатки, предотвращение дальнейшего развития влажной формы ВМД, минимизируя при этом частоту инъекций, что, в свою очередь, повышает приверженность пациентов проводимой терапии. Заключение. Применение фарицимаба в клинической практике лечения неоваскулярной формы ВМД показало высокую эффективность даже в тяжелых случаях, в том числе на фоне геморрагического синдрома. Отсутствие нежелательных явлений в ходе лечения способствует повышению комплаентности пациентов. Значительное улучшение морфологических и функциональных показателей сетчатки уже в фазу загрузки позволяет сохранить зрительные функции пациента на более длительный срок. Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Конфликт интересов отсутствует. Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации. Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Литература:
1. Velez-Montoya R, Oliver SCN, Olson JL, et al. Current knowledge and trends in age-related macular degeneration genetics, epidemiology, and prevention. Retina. 2014;34(3):423-41. DOI:10.1097/IAE.0000000000000036
2. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: A systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(2):e106-16. DOI:10.1016/S2214-109X(13)70145-1
3. Handhadia S, Cherry J, Lotery AJ. Age-related macular degeneration. Adv Exp Med Biol. 2012;724:15-36. DOI:10.1007/978-1-4614-0653-2_2
4. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-related macular degeneration preferred practice pattern®. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-65. DOI:10.1016/j.ophtha.2019.09.024
5. Гальбинур Т.П. Оценка риска развития хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации. Молекулярная медицина. 2013;2:57-61.
6. Куроедов А.В., Гапонько О.В., Городничий В.В. и др. Эффективность и переносимость комбинированного использования ингибиторов ангиогенеза в клинической практике. Клиническая офтальмология. 2020;20(4):209-15. DOI:10.32364/2311-7729-2020-20-4-209-215.
7. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling? In control of vascular function. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2006;7(5):359-71. DOI:10.1038/nrm1911
8. Enseleit F, Michels S, Sudano I, et al. SAVE-AMD: Safety of VEGF inhibitors in age-related macular degeneration. Ophthalmologica. 2017;238(4):205-16. DOI:10.1159/000478665
9. Ferrara N, Damico L, Shams N, et al. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2006;26:859-70. DOI:10.1097/01.iae.0000242842.14624.e7.
10. Hussain RM, Ciulla TA. Emerging vascular endothelial growth factor antagonists to treat neovascular age-related macular degeneration. Expert Opin Emerg Drugs. 2017;22:235-46. DOI:10.1080/14728214.2017.1362390
11. Khanna S, Komati R, Eichenbaum DA, et al. Current and upcoming anti-VEGF therapies and dosing strategies for the treatment of neovascular AMD: A comparative review. BMJ Open Ophthalmol. 2019;4:e000398. DOI:10.1136/bmjophth-2019-000398
12. Куликов А.Н., Мальцев Д.С., Малафеева А.Ю. и др. Первый опыт применения бролуцизумаба в лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2022;22(2):108-15. DOI:10.32364/2311-7729-2022-22-2-108-115
13. Regula JT, von Lundh P, Foxton R, et al. Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMAb optimized for neovascular eye diseases. EMBO Mol Med. 2016;8:1265-88. DOI:10.15252/emmm.201505889
14. Schaefer W, Regula JT, Bähner M, et al. Immunoglobulin domain crossover as a generic approach for the production of bispecific IgG antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:11187-92. DOI:10.1073/pnas.1019002108
15. Khachigian LM, Liew G, Teo KYC, et al. Emerging therapeutic strategies for unmet need in neovascular age-related macular degeneration. J Transl Med. 2023;21(1):133. DOI:10.1186/s12967-023-03937-7
16. Okada M, Mitchell P, Finger RP, et al. Nonadherence or nonpersistence to intravitreal injection therapy for neovascular age-related macular degeneration: A mixed-methods systematic review. Ophthalmology. 2021;128(2):234-47. DOI:10.1016/j.ophtha.2020.07.060
17. Kodjikian L, Parravano M, Clemens A, et al. Fluid as a critical biomarker in neovascular age-related macular degeneration management: Literature review and consensus recommendations. Eye. 2021;35(8):2119-35. DOI:10.1038/s41433-021-01487-0
18. Eichenbaum D, Brown DM, Ip M, et al. Impact of retinal fluid-free months on outcomes in neovascular age-related macular degeneration: A treatment agnostic analysis of the HAWK and HARRIER studies. Retina. 2023;43(4):632-40. DOI:10.1097/IAE.0000000000003699
19. Юсеф Ю.Н., Будзинская М.В., Плюхова А.А. Фарицимаб: от клинических исследований к реальной клинической практике. Вестник офтальмологии. 2023;139(4):115-20. DOI:10.17116/oftalma2023139041115